En el número de abril de 2023 del Journal of Clinical Microbiology, se publicó un estudio sobre el impacto de la CIM a oxacilina en los resultados del tratamiento de bacteriemia causada por Staphylococcus aureus sensible a la meticilina (SAMS). Este estudio es importante por la preocupación que existe acerca del posible efecto inóculo y las cepas de Staphylococcus aureus con resistencia borderline a oxacilina (BORSA).
Si recuerdas…. los puntos de corte a oxacilina, definidos por CLSI, en S.aureus son:
<= 2 μg/mL es sensible y >=4 μg/mL es resistente. Hace tiempo que ya no hay punto de corte para disco difusión. Las cepas con CIM a oxacilina de 1 o 2 μg/mL se consideran como borderline.
En estudios retrospectivos, la cefazolina ha demostrado una eficacia similar a las penicilinas antiestafilocóccicas en pacientes con bacteriemia e infecciones profundas causadas por SAMS. Sin embargo, sigue preocupando el posible "efecto inóculo" que atenúa la eficacia de la cefazolina en infecciones con alta densidad o inóculo. Los datos que respaldan el efecto inóculo proceden principalmente de estudios in vitro. Este efecto se define como un aumento de la concentración inhibitoria mínima (CIM; hasta ≥16 µg/mL) del antibiótico cuando la prueba de susceptibilidad se realiza con un inóculo superior al inóculo bacteriano estándar recomendado (~107 unidades formadoras de colonias [UFC]/mL frente a ~105 UFC/mL)
En un reciente estudio observacional se mostró una posible asociación entre el efecto inóculo y peores resultados en bacteriemia por SAMS ( https://doi.org/10.1093/ofid/ofy123).
Paralelamente a la preocupación por el efecto inóculo, existe inquietud por las cepas de S.aureus resistentes borderline a la oxacilina (BORSA). Y siempre alguien nos recuerda de su existencia. Estos aislados suelen presentar una CIM elevada a oxacilina de 1-8 μg/mL, lo que incluye, sobre todo, cepas clasificadas actualmente como susceptibles (es decir, ≤2 μg/mL) según los puntos de corte de CLSI. A diferencia de las cepas resistentes por mecA o mecC y expresión de PBP2a, se cree que, las cepas BORSA desarrollan CIM elevadas mediante la hiperproducción de betalactamasa, un mecanismo similar al propuesto para el efecto inóculo .
Objetivo
Este estudio que te traigo tuvo como objetivo evaluar la asociación entre la concentración inhibitoria mínima (CIM) a oxacilina con los resultados del tratamiento con cefazolina y penicilinas antiestafilocócicas en episodios de bacteriemia por SAMS.
Se trató de un estudio retrospectivo, de cohorte que incluyó a pacientes >= 18 años ingresados con bacteriemia por SAMS en la Mayo Clinic de Rochester entre el 1 de enero de 2006 y el 31 de diciembre de 2019.
El outcome medido fue:
Primario: mortalidad por toda causa, bacteriemia de brecha positiva, dentro de las 72 horas de haber iniciado tratamiento dirigido o cambio del tratamiento antibiótico debido a la percepción de que el paciente no mejoraba.
Secundario: se midieron otros que no vamos a analizar en el presente resumen.
Resultados
Hubo 1169 pacientes tratados por bacteriemia por SAMS durante el periodo de estudio, de los cuales 402 cumplieron con los requisitos para ser incluidos: 226/402 con CIM a oxacilina ≥ 1 μg/mL, 117 tratados con cefazolina y 109 con penicilinas antiestafilocóccicas. 176/402 con CIM a oxacilina < 1 μg/mL, 118 tratados con cefazolina y 58 con penicilinas antiestafilocóccicas.
No hubo diferencias significativas en el outcome primario en los pacientes con una CIM a oxacilina ≥ 1 μg/mL en comparación con los pacientes con una CIM a oxacilina < 1 μg/mL (16,4% frente a 15,9%, p = 0,90)
En la subpoblación de pacientes que recibieron cefazolina, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas para el outcome primario entre el grupo con CIM a oxacilina ≥ 1 μg/mL en comparación con los pacientes con una CIM a oxacilina < 1 μg/mL (10,3% frente a 11,9%, p = 0,86).
Sin embargo, los pacientes con un aislado que demostró una CIM a oxacilina ≥ 1 μg/mL tuvieron una mayor duración del tratamiento empírico (2,2 días frente a 1,2 días, p < 0,001).
Entre los pacientes que recibieron penicilinas antiestafilocóccicas, tampoco se identificaron diferencias significativas en el outcome primario entre los pacientes con una CIM a oxacilina ≥ 1 μg/mL en comparación con los que tenían una CMI < 1 μg/mL (22,9% frente a 24,1%, p = 0,86).
Para aquellos pacientes con CIM ≥ 1 μg/mL se realizó un análisis ponderado de puntuaciones de propensión entre grupos de tratamiento (cefazolina frente a penicilinas antiestafilocócicas). Tras la puntuación de propensión, los pacientes tratados con cefazolina tenían una albúmina basal más alta, focos infecciosos variados y duración de la bacteriemia ligeramente más corta. El outcome primario ocurrió numéricamente con mayor frecuencia en los pacientes tratados con penicilinas antiestafilocócicas; sin embargo, esto no alcanzó significación estadística (10,8% cefazolina frente a 20,2% ASP, p = 0,073).
Discusión
El hallazgo de que la CIM a oxacilina no tuvo una asociación significativa con el fracaso del tratamiento es coherente con estudios anteriores que han demostrado que los antibióticos betalactámicos son eficaces en el tratamiento de las infecciones por SAMS, incluso cuando la CIM a oxacilina es elevada, aunque siempre por debajo del punto de corte de susceptibilidad de CLSI.
En este estudio no se realizaron pruebas directas del efecto inóculo y hubo un número limitado de pacientes con endocarditis (alto inóculo). Esto justifica la realización de nuevos estudios para determinar la capacidad de la CIM a oxacilina para predecir el efecto inóculo y estudiar el impacto del efecto inóculo en los resultados clínicos de los pacientes tratados con cefazolina con enfermedad endovascular profunda.
Además, este estudio tiene algunas limitaciones, entre ellas su diseño retrospectivo, que introduce la posibilidad de variables de confusión no medidas que limitan la capacidad de establecer relaciones causales entre la exposición y los resultados. Otra limitación es que el estudio incluyó un número muy bajo de personas adictas a drogas intravenosas, lo que puede limitar la validez externa de los resultados en esta población.
No se demostró ninguna diferencia en los resultados del tratamiento cuando se estratifico por CIM a oxacilina. Esta conclusión se mantuvo independientemente del betalactámico seleccionado como tratamiento definitivo (es decir, tanto para los pacientes tratados con cefazolina como con penicilinas antiestafilocóccicas ). En el análisis ponderado por propensión, no se identificaron diferencias significativas en los resultados del tratamiento en los pacientes tratados con cefazolina en comparación con los pacientes tratados con penicilinas antiestafilocócicas en cepas que mostraron CIM a oxacilina más elevadas. Estos resultados sugieren que, dentro del umbral cualitativo de susceptibilidad definido por CLSI, la CIM a oxacilina no debería dictar la selección del tratamiento antimicrobiano.
El comentario bonus track: Por lo tanto, puedes seguir informando como hasta ahora, ya que el punto de corte a oxacilina de CLSI discrimina perfecto en vistas del tratamiento. Según este estudio, no hay cepas con CIM de 1 o 2 ug/ml que tengan mal resultado con el tratamiento con cefazolina.
Kyle A. Hess, Kirstin Kooda, Jennifer A. Shulha, Kristin Mara, John R. Go, Madiha Fidafida, Daniel C. DeSimone, Ryan W. Stevens.
Journal of Clinical Microbiology Volume 61 • Number 4 • 20 April 2023. e00039-23
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